JAE Intro 2021 | Síntesis de oxaciclos trans-fusionados con actividad frente al Alzheimer

La biodiversidad existente en el medio marino, tanto animal como vegetal, genera una ingente cantidad de metabolitos de gran interés, ya que poseen patrones estructurales y de bioactividad que no se encuentran fácilmente en productos de origen terrestre. En este sentido, las estructuras cíclicas ocupan de nuevo un lugar privilegiado, presentándose en todas sus formas. En lo referido al tamaño pueden encontrarse estructuras cíclicas desde tres eslabones, que es el tamaño mínimo posible, hasta macrociclos de nueve o más miembros, pasando por todos los tamaños de ciclos pequeños (cuatro y cinco miembros) y de tamaño medio (seis, siete y ocho eslabones). En lo referente a la funcionalidad, heterociclos oxigenados y lactonas suelen ser los grupos funcionales más comunes. Dentro de todas estas posibilidades, los oxaciclos de tamaño medio y, particularmente, los grupos de oxaciclos trans-fusionados son un motivo estructural muy presente en los metabolitos secundarios de origen marino.

En nuestro grupo de investigación se ha trabajado durante varios años sobre la idea de sintetizar estructuras de oxaciclos trans-fusionados, con el objetivo de estudiar las relaciones entre la complejidad estructural y las actividades biológicas de dichos compuestos. Así pues, partiendo de un nivel de complejidad bajo y utilizando herramientas sintéticas desarrolladas en el grupo como la ciclación de Prins catalizada por sales de hierro, se han lograron sintetizar varios ejemplos de compuestos trans-fusionados con estructura tetrahidropirano-tetrahidropirano, y tetrahidropirano-oxepano.

El objetivo e interés principal del mismo radica en la generación de compuestos oxacíclicos trans-fusionados, que poseen propiedades terapéuticas contra enfermedades como el Alzhéimer y la tuberculosis. Para ello se incrementará el número de análogos para los sistemas trans-fusionados tetrahidropirano-tetrahidropirano, y tetrahidropirano-oxepano. En este sentido, se modificarán los distintos grupos funcionales, a fin de poder modular los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Una vez sintetizados se ensayarán sus actividades biológicas frente al Alzhéimer y la tuberculosis. Además, se explorará el efecto en el cambio de tamaño en los anillos, en primer lugar, generando derivados tipo tetrahidrofurano-oxepano. Finalmente, se intentará acceder a derivados más complejos que contengan tres oxaciclos trans-fusionados.