Enantiodivergencia por inversión de la reactividad en moléculas ambifílicas
Uno de los grandes problemas de las compañías farmacéuticas y químicas es la necesidad de contar con ambos enantiómeros de un determinado compuesto quiral a la hora de probar su eficacia o toxicidad. Los enantiómeros son estereoisómeros cuyas estructuras moleculares son imágenes especulares que no pueden superponerse la una en la otra, por lo que no coinciden en todas sus partes y pueden presentar diferencias en sus propiedades químicas cuando interaccionan con otras moléculas quirales. Por esta razón, presentan actividades biológicas muy diferentes ya que la mayoría de las moléculas presentes en los seres vivos son quirales.
Esta situación ha impulsado el desarrollo de un gran número de procesos enantiodivergentes a partir de sustratos aquirales, una aproximación que requiere el uso de ambos enantiómeros o seudoenantiómeros de un reactivo que puede actuar como ligando o como catalizador. Sin embargo, este enfoque presenta un serio inconveniente, y es que la mayoría de las moléculas quirales naturales son accesibles en una sola configuración absoluta. Otra alternativa interesante para obtener ambos enantiómeros es la estrategia enantiodivergente que utiliza sustratos quirales como productos de partida. En este caso, se pueden presentar dos aproximaciones principales: una que modifica secuencialmente los grupos funcionales, sin alterar la estereoquímica de los elementos quirales presentes en el sustrato inicial, y la otra que implica cambios en la estereoquímica, que se puede definir como una reacción enantiodivergente. En ambos casos, solo se requiere un enantiómero del material de partida, y el uso de reactivos o catalizadores quirales es opcional.
Hay muy pocos ejemplos de reacciones enantiodivergentes, y generalmente ocurren con un solo elemento de simetría, como un centro estereogénico o un eje de quiralidad. Por esta razón, un gran reto para los químicos orgánicos sintéticos es encontrar reacciones enantiodivergentes donde estén involucrados un mayor número de centros estereogénicos. La ventaja de este enfoque es que permite obtener ambos enantiómeros en una etapa más avanzada de la síntesis. Nuestra idea se basa en la inversión de la reactividad de los grupos funcionales presentes en una molécula ambifílica (una molécula que lleva sitios electrofílicos y nucleofílicos).
Como prueba de concepto, nos centramos en la síntesis de éteres cíclicos, y consideramos que un epóxido y un alcohol propargílico colocados en posiciones adecuadas de un precursor lineal constituyen grupos funcionales adecuados para llevar a cabo este objetivo. De esta manera, uno podría actuar como nucleófilo y el otro como electrófilo o viceversa, proporcionando una ruta enantiodivergente para obtener ambos enantiómeros del éter cíclico final. En este trabajo presentamos el primer ejemplo de un proceso de enantiodivergencia logrado mediante la inversión de la reactividad en las moléculas ambifílicas, y también es la primera vez que una reacción enantiodivergente abarca más de un centro estereogénico.
En resumen, hemos introducido el concepto de enantiodivergencia por inversión de la reactividad de grupos funcionales específicos en precursores ambifílicos. Esto permite abrir una nueva aproximación a la síntesis de cualquiera de los enantiómeros de un compuesto a partir de un sustrato quiral común, y también permite que se realice la enantiodivergencia en una etapa avanzada de la síntesis, presentando un gran potencial para disminuir enormemente el esfuerzo sintético cuando se requieren ambos enantiómeros de un determinado compuesto.
Para saber más, consulte el artículo "Enantiodivergent cyclization by inversion of the reactivity in ambiphilic molecules".
Por Tomás Martín Ruíz.
